Hijo de Bonifacio Caetani, IV duque de Sermoneta, y de su primera esposa, Caterina Pío de Savoia, de los señores de Carpi. Además sucedió en los títulos de marqués de Cisterna y conde de Fondi. Casó en Roma en 1560 con Agnesina Colonna (1538-1578), hija de Ascanio Colonna, II duque de Paliano, Grande de España, y de Juana de Aragón, con quien tuvo ocho hijos y dilatada descendencia. Educado en Roma por su tío el cardenal Nicola Caetani, acompañó en 1570 a su cuñado el general Marcantonio Colonna a la desgraciada expedición de socorro a Chipre.

Nombrado capitán general de la Infantería Pontificia, al frente de ella combatió valerosamente el 7 de octubre de 1571 en la batalla de Lepanto, donde, embarcado en la galera La Grifona —la primera que entró en combate—, fue atacado por dos galeras turcas del corsario Caracosa, de las que se apoderó tras pasar a cuchillo a sus tripulantes. En 1572 perdió el mando, en beneficio de un sobrino inepto del Papa, y retirado en su castillo y estado de Sermoneta (a sesenta kilómetros de Roma) levantó allí la capilla de Nuestra Señora de la Victoria, en memoria de la de Lepanto. Apoyó mucho, junto a su familia, al candidato hispano en la elección papal, y el nuevo pontífice Gregorio XIII le nombró en 1572 gobernador del Borgo y capitán general de la Guardia Pontificia. [...]