Perteneció a una familia de la antigua nobleza castellana, varios de cuyos miembros ocuparon relevantes cargos al servicio de la Monarquía, fue el primogénito de Manuel Luis de Guzmán y Zúñiga, IX marqués de Ayamonte y IV de Villamanrique, y de Ana Dávila Osorio, dama de la infanta María Teresa y hermana del influyente Antonio Pedro Sancho Dávila y Osorio —consejero de Estado (1669), embajador en Roma, virrey de Valencia (1664-1666) y de Nápoles (1672-1675) y capitán general de la Artillería de España— y heredera de sus numerosos títulos a la muerte de éste en 1689. Tras casar en primeras nupcias, en 1676, con Antonia María de la Cerda y Aragón, hija del VIII duque de Medinaceli y de la VIII duquesa de Segorbe y de Cardona, de la que enviudó en 1679, contrajo de nuevo matrimonio en 1684 con Mariana Fernández de Córdova y Figueroa, hija a su vez del VI marqués de Priego y duque de Feria. Caballero de la Orden de Calatrava desde 1685, de la que disfrutó de la encomienda de Manzanares, fue XII conde de Trastámara y de Santa Marta de Ortigueira al fallecer su citado tío materno, pasó a ser XII marqués de Astorga, VI de Velada, V de San Román, XIV conde de Nieva y VI de Saltes al morir su madre en 1692, y X marqués de Ayamonte y V de Villamanrique después de fallecer su padre en 1693. [...]