Hijo segundo de Pedro Luis Farnesio, a su vez hijo natural, legitimado, del que sería, en 1534, Papa con el nombre de Paulo III, y de Jerónima Orsini, de la familia de los condes de Pitigliano. Siendo todavía adolescente, en noviembre de 1538, Octavio casó con Margarita de Austria, hija natural de Carlos V, viuda de Alejandro de Médicis. Paulo III, en 1540, le concedió el señorío de Nepi y la investidura para sí y sus sucesores del ducado de Camerino, feudos de la Iglesia.

Como el mismo Paulo III y sus sucesores, y una buena parte de la nobleza italiana de aquel tiempo, estuvo implicado en las guerras entre Francia y España por el dominio de Italia, aliándose a una u otra parte, según las circunstancias, para conservar su ducado, si bien en el caso de Octavio más bien del lado de Carlos V y de Felipe II. [...]