En 1533 Hernán Cortés lo facultó para explorar la costa norte del Pacífico mexicano. Y con cuatro navíos partió rumbo a las costas de la Península de California, que él siempre consideró una isla. De hecho, las aguas que la rodeaban fueron conocidas en su época como el Mar de Cortés. Tres de los cuatro navíos ser perdieron en la travesía, regresando sólo el capitaneado por Grijalva. Y aun así, este navío, el San Lázaro, fue confiscado temporalmente por Nuño de Guzmán, presidente de la Audiencia mexicana.

Pero Cortés no desistió en su afán de explorar nuevas áreas, con vistas a crear un fructífero comercio. [...]