Por encargo de Francisco de Garay, gobernador de Jamaica, capitaneó un viaje de exploración a las costas del golfo de México. La expedición estaba formada por cuatro barcos y doscientos setenta tripulantes y contaba con los mejores pilotos y con todo tipo de bastimentos. Partió de Jamaica a finales de marzo de 1519. Su misión era explorar y cartografiar la zona comprendida entre el sur del golfo y los territorios de La Florida, descubiertos seis años antes por Juan Ponce de León, y averiguar si se hallaba allí un paso que comunicara el océano Atlántico con el Pacífico, el tan buscado estrecho de Anián. Otro de los fines que perseguía Garay era asegurar para su gobernación los territorios del noreste del golfo contra los propósitos expansivos de Hernán Cortés.

Álvarez de Pineda costeó La Florida y entró en la bahía de Corpus Christi (actual estado de Texas, Estados Unidos). Tomó posesión de ella en nombre de la Corona de España y fundó allí una ciudad. Llegó hasta el río Bravo, al que llamó río de las Palmas, y el 2 de junio de 1519 avistó la desembocadura del río Mississippi, al que puso el nombre de río del Espíritu Santo por la festividad del día. Después, puso rumbo al Sur, hasta llegar a Veracruz (México) en agosto de 1519. Allí se encontraba la expedición que, al frente de Hernán Cortés, se disponía a marchar a la conquista del imperio azteca. Pineda llevaba instrucciones del gobernador de Jamaica para interceptar la expedición de Cortés en Veracruz y apropiarse del territorio, pero Cortés, que había fundado allí una colonia para que le sirviera de base de operaciones para su empresa de conquista, no estaba dispuesto a permitir interferencia alguna en lo que consideraba sus dominios. Así, en cuanto los hombres de Garay desembarcaron, los soldados de Cortés cayeron sobre ellos capturando a la mayoría. Pineda consiguió escapar navegando por el golfo de México hacia el Norte durante cuarenta días hasta alcanzar la desembocadura del río Grande y desde allí puso rumbo a Jamaica, viendo así frustradas sus intenciones de trazar una frontera entre las tierras exploradas en nombre de Garay y las que Cortés reclamaba como suyas. [...]