Segundo hijo del IV duque de Medina Sidonia, Juan Alonso de Guzmán, sucedió a su hermano Alonso Pérez de Guzmán, V duque, fallecido sin sucesión.

Pese a su escasa inclinación por cuanto tuviese relación con el ambiente castrense, bien fuera la guerra bien fuera la caza, no le quedó más opción que acompañar al Emperador durante la campaña de Fuenterrabía.

Culto y refinado, hasta el punto de comer con tenedor de plata, dispuso de plantilla de artífices en su entorno. Al ser Sanlúcar de Barrameda puerto frecuentado por mercaderes de Flandes y del norte de Europa, no extraña que el retratador del duque fuera de aquellos estados y tuviera ración, vivienda y pensión anual de 100 ducados. Gran aficionado a la música, se cuidó de poseer una capilla, organista y ministriles, estos últimos esclavos indios. Jugador impenitente de ajedrez, encontró también disfrute en otros entretenimientos como la cetrería, el juego de la pelota, los de cañas y las máscaras. Heredó una destacada librería familiar que conservó e incrementó con nuevas adquisiciones. Era un erasmista convencido que procuró mejorar la enseñanza de primeras letras entre los menores de las villas y lugares de sus señoríos. Sus hijos contaron con el apoyo de maestros, aprendieron latín y leyeron a los clásicos. [...]