Hijo de Juan Ponce de León, II conde de Arcos, y de Leonor Núñez. Hasta poco después de la muerte de su padre, que lo quiso mucho y lo situó segundo en el orden de sucesión de la casa, tras su hermano Rodrigo, Manuel fue un activo colaborador en los asuntos del linaje, implicándose personalmente en las luchas banderizas que lo enfrentaron a los Saavedra y a los Guzmán. En 1467 capitaneó las tropas enviadas por Sevilla para controlar Segovia en favor del infante-rey don Alfonso.

Muerto el padre en 1471, la relación con su hermano Rodrigo se deterioró rápidamente al negarse éste a satisfacerle su cuantiosa herencia (Los Palacios, Guadajoz, Bailén y numerosos donadíos y rentas) por su carácter dilapidador. Aunque en los primeros compases de la guerra nobiliaria de 1471-1474 entre Ponces y Guzmanes, ayudó a Rodrigo, brillando especialmente en el asalto de la villa musulmana de Cardela en la primavera de 1472, luego decidió cambiar de bando. En enero de 1473 intentó apoderarse de Marchena, cabeza de los estados de los Ponce de León, pero fracasó. La ruptura con su linaje fue total, estableciéndose en Sevilla a la sombra del duque de Medina Sidonia. Fue veinticuatro de esta ciudad y capitán de la Santa Hermandad de Sevilla hasta 1478, cuando la reina Isabel lo apartó del mando. A partir de 1492, tras la muerte de su hermano Rodrigo, pleiteará arduamente por el mayorazgo, haciéndose llamar “conde de Arcos”, sobre la base de su supuesta legitimidad, ya que sostenía haber nacido después del matrimonio de sus padres y no antes, como el resto de sus hermanos. En 1515 se llegó a una transacción que no tuvo efecto por el pronto fallecimiento de Manuel. [...]