Hijo de Giosia Acquaviva, XIV duque de Atri, y de Francesca Giuseppa Caracciolo della Torella, nació en Nápoles en 1665 en el seno de una de las grandes familias nobiliarias del reino partenopeo. Desde su juventud inició la carrera eclesiástica, obteniendo los cargos de camarero de honor del papa Inocencio XI, vicedelegado pontificio en Ferrara y, en 1690, inquisidor en Malta. El nuevo pontífice Inocencio XII, que lo nombró clérigo de cámara, le otorgó en 1697 el obispado de Larissa, y en 1700, tras ser designado nuncio en Suiza —puesto que nunca llegó a ocupar— fue destinado para ocupar la nunciatura española, en la que permaneció hasta julio de 1706.

Tras un accidentado viaje, una vez en la Corte hispana Acquaviva se declaró partidario de Felipe V en la Guerra de Sucesión, lo que supuso para la familia del cardenal la pérdida de todos sus bienes en el reino de Nápoles cuando éste fue tomado por los austríacos en 1708. El apoyo de Acquaviva a la causa del soberano Borbón le llevó incluso a fundir su vajilla de plata para financiar el coste de la contienda y acompañar, a petición del Monarca, a la Reina en la huida a Guadalajara y Burgos ante la llegada a Madrid de las tropas del archiduque en junio de 1706. [...]