Hijo de Juan Manuel de Villena y Rodríguez del Manzano, nacido en Salamanca (26 de junio de 1663), regidor perpetuo de Salamanca y alférez de fragata, y de María Francisca Guadalfajara y Nieto, natural de Zamora (1691). Sus abuelos paternos fueron Juan Manuel de Villena Tejeda y Díez Maldonado, nacido en Salamanca (1630), caballero de la Orden de Santiago, y Agustina Rodríguez del Manzano y Ovalle de Laoyza, natural de Salamanca. Sus abuelos maternos fueron Melchor de Guadalfajara y Milla, nacido en Zamora (13 de febrero de 1655 o 1656), señor de Arquillinos, y Manuela Nieto de Porres Contreras y Aguilera, natural de Villorria, quienes había contraído matrimonio en la iglesia de La Magdalena de Zamora (16 de octubre de 1673).

Caballero de justicia de la Orden de San Juan (1721) y primer marqués del Real Tesoro (29 de abril de 1760). Sentó plaza de guardia marina en el Departamento de Cádiz (17 de julio de 1727) y dos años más tarde ascendió a alférez de navío (17 de julio de 1729) y más tarde a teniente de fragata (29 de agosto de 1737), teniente de navío (28 de agosto de 1740), capitán de fragata (30 de julio de 1741), capitán de navío (14 de mayo de 1744), jefe de escuadra (30 de mayo de 1755) y teniente general (20 de diciembre de 1774). Navegó en el Océano, Mediterráneo y mares de la América Septentrional, al mando de distintas fragatas y navíos y sostuvo varias acciones de guerra y tuvo el cargo de la flota que pasó a La Habana y Veracruz y regresó con ella a Cádiz (4 de agosto de 1758). Se desempeñó también como comisario general del Real Cuerpo de Artillería de Marina (1749) hasta que se le libró título de presidente de la Casa de la Contratación (19 de febrero de 1763) para reemplazar al dimitido Esteban José de Abaria, empleo del que prestó juramento y tomó posesión en Cádiz (1 de marzo de 1763) y en el que se mantuvo hasta su promoción a una plaza de ministro del Consejo de Guerra (24 de abril de 1774). [...]