Tomó posesión de los estados de su padre, Pedro de Zúñiga y Avellaneda, a finales del siglo xv, y se distinguió pronto en las luchas políticas que precedieron y siguieron a la muerte de la reina Isabel. Ya en 1502, acompañado de su suegro, el comendador mayor Gutierre de Cárdenas, y por orden de los Reyes Católicos, don Francisco acudió a Fuenterrabía a recibir a Felipe el Hermoso y a Juana, que venían a Castilla a ser jurados como herederos. El contacto con los archiduques fue decisivo para su carrera inmediata, y hasta tal punto llegó su compromiso con los nuevos soberanos de Castilla, que en 1506 fue en una nao a Inglaterra, con su hermano Juan de Zúñiga, en busca de Felipe, que había hecho allí una parada en su viaje a España.

El corto reinado de Felipe I no fue suficiente para que el conde recogiera los frutos de su compromiso; por ejemplo, quedó sin materializar una mitra prometida por el infortunado monarca para su hermano Íñigo, por lo que Miranda y su primo, el duque de Béjar, escribieron, en mayo de 1507, a Fernando el Católico para asegurarse el beneficio. Poca confianza debía tener en sus posibilidades cuando, al mismo tiempo, explotaba su fidelidad al difunto rey y escribía a Maximiliano poniéndose a su servicio y al del príncipe Carlos, para que intercedieran ante el Papa con el mismo objetivo. La opción del conde quedó reforzada el año siguiente, cuando don Iñigo salió de Castilla para ir a servir en la corte del emperador. [...]