Enrique fue el sexto hijo de Juan Ramón Folch de Cardona —V conde y I duque de Cardona— y de Aldonza Enríquez —hija del almirante Enrique Enríquez—.

Con apenas veinte años fue nombrado obispo de Barcelona (18 de abril de 1505) tras la muerte de Pedro Garcias. Ello fue posible por la intercesión de Fernando el Católico ante Julio II, que rogó dispensara su edad y se admitiese a título de administrador hasta que cumpliese los veintisiete años. Según consta en la documentación, unos meses después el rey Fernando le dio la investidura de los feudos de la mesa episcopal barcelonesa. El 9 de mayo de 1507 formó en el Cabildo una constitución en la que obligaba al lector sedis —profesor de Teología en la catedral de Barcelona— a defender el misterio de la Inmaculada Concepción. [...]