Pertenecía a noble familia asentada en Andalucía, los condes de Cabra, un linaje que remontaba al siglo xiv su proyección al servicio de la Monarquía, bien con las armas bien desempeñando cargos cortesanos.

Era hijo de Diego Fernández de Córdoba, II conde de Cabra, señor de Baena, Rute, Zambra, Castro del Río, y vizconde de Iznájar. Participó en campañas militares en la conquista de Granada y recibió importantes mercedes de los Reyes Católicos, los títulos de mariscal de Castilla, alguacil mayor de Córdoba y alcaide de sus alcázares mayores, y alcaide de Alcalá la Real, además de la condición de miembro del Consejo Real. Por parte de madre, Francisco estaba igualmente emparentado con la gran nobleza castellana, pues era hijo de María de Mendoza, hija del I duque del Infantado. Pero como el patrimonio nobiliario familiar pasó por vía de mayorazgo al primogénito, Diego Fernández de Córdoba, III conde de Cabra, en lugar de optar por la vía de las armas, Francisco buscó la promoción social con su ingreso en la Iglesia. Probablemente estudió en Alcalá, y comenzó su singladura eclesiástica recibiendo en su comarca natal los beneficios de arcediano de los Pedroches y deán de Córdoba, donde vivió los fuertes conflictos provocados por las persecuciones inquisitoriales de Lucero en 1506. Precisamente debido a estas vicisitudes, Francisco de Mendoza entró en contacto con el cardenal Cisneros, quien habría de introducirle en el servicio de la corte. En efecto, Mendoza fue enviado por el cabildo cordobés para solicitar al inquisidor general Deza que se sometiese a Lucero a la acción de la justicia, y de esta guisa entabló cierta amistad con Cisneros. Cuando éste, en 1507, fue nombrado inquisidor general en lugar de Deza, Mendoza fue comisionado en septiembre para presentarle las peticiones del cabildo. Desde entonces la Iglesia cordobesa empleó a Mendoza en varias ocasiones para hacer llegar sus demandas al regente. Su relación con Cisneros llegó a ser intensa, puesto que, junto a Francisco Ruiz, actuó como albacea testamentario en la hora de su muerte. Finado su protector, pasó al servicio de quien fue nombrado nuevo arzobispo de Toledo, Guillermo de Croy, obispo de Cambray y sobrino del gran chambelán homónimo. La juventud de Croy conllevó que se dispusiera que, hasta que alcanzara veintisiete años, Mendoza actuara como administrador temporal y espiritual de la diócesis. Así, en 1518, Francisco de Mendoza y Carlos de Carondelet fueron designados procuradores para efectuar la toma de posesión en nombre de Croy, lo que consiguieron tras vencer fuertes resistencias. [...]