Hijo primogénito del condestable Pedro Fernández de Velasco y de su mujer Mencía de Mendoza. Se casó en primeras nupcias con Blanca de Herrera, hija de García de Herrera y de María Niño. De este matrimonio no nacieron hijos varones, pero sí una hija llamada Ana de Velasco que casó a fines del siglo xv con Alonso Pimentel, conde de Benavente. Fallecida su esposa en 1499, el primer duque de Frías logró incorporar a los extensos dominios heredados de su padre —desde los puertos secos que conducen a Laredo hasta los aledaños de la tierra de Campos—, tres villas que había heredado su mujer: Cigales (Valladolid), Torremormojón (Palencia) y Pedraza de la Sierra (Segovia).

Fernández de Velasco fue muy favorecido por los Reyes Católicos que, además de los títulos y oficios ya citados, le confirmaron en la posesión de otros que su linaje venía disfrutando desde hacía varias generaciones: camarero mayor, copero mayor y alcalde de la merindad de Castilla la Vieja. Isabel y Fernando no podían olvidar el apoyo que su padre y todo el linaje le habían prestado cuando, en tiempos, luchaban por conseguir la sucesión al trono de Castilla, ni tampoco la activa participación que los Fernández de Velasco habían tenido en la guerra que condujo a la incorporación de Granada a la Corona de Castilla. Los Reyes eran muy conscientes de que debían mantener excelentes relaciones con ellos, pues su linaje nobiliario gozaba de un poder militar y económico de primera magnitud en el reino. Es más, no dudaron en nombrar en 1497 a Bernardino Fernández de Velasco capitán general de la frontera de Navarra, de la provincia de Guipúzcoa y del condado de Vizcaya, en unos momentos en que finalizaba la tregua firmada un año antes con el rey de Francia por la cuestión del reino de Nápoles. Los Reyes temían la invasión del norte peninsular por parte de Carlos VIII. Le concedían plenos poderes civiles y militares en todo ese territorio. Era la máxima confianza que los Reyes podían depositar en una persona. [...]