Era el noveno hijo del infante Fernando, hermano del rey Alfonso V y de Beatriz. Nieto, por parte de su padre, del rey Duarte, el Eloquente, y, por la de su madre, del infante Juan, hijo de Juan I. Por ambos lados era biznieto de este último Monarca, fundador de la dinastía de Avís. Hijo adoptivo del príncipe Juan, que le antecedió como Monarca con el título de Juan II. Cuando murió su hermano mayor Diego, fue nombrado duque de Beja, señor de Viseu, da Covilhã y Vila Viçosa, gobernador de la Orden de Cristo, condestable del reino y frontero-mor de Entre- Tejo-y-Guadiana.

A causa de la muerte del príncipe heredero Alfonso y debido a la hostilidad de la reina Leonor hacia el hijo natural del Monarca, Jorge, fue nombrado sucesor del Rey en su testamento, el 29 de septiembre de 1495. Manuel fue aclamado rey de Portugal el 27 de octubre de 1495. Casó por primera vez en octubre de 1497 con Isabel de Castilla, hija de los Reyes Católicos, viuda del príncipe Alfonso, el heredero de la Corona de Portugal, que murió prematuramente en un accidente cuando montaba a caballo. [...]