Juan Manuel era el hijo primogénito de un consejero de Juan II y Enrique IV del mismo nombre, perteneciente a la casa de los condes de Montealegre y con sangre real en sus venas, y de Mencía de Fonseca.

Desde muy temprano entró en el servicio de los Reyes Católicos. En 1495, se encontraba como embajador en la Corte flamenca del archiduque Felipe con el fin de asegurar las buenas relaciones hispano-borgoñonas en contra de las pretensiones francesas.

En la medida en que inició sus contactos con el archiduque y su entorno —incluso una de sus hermanas, María, se desposó con un caballero flamenco—, esta embajada habría de marcar su futuro político. Un año más tarde, estaba realizando labores diplomáticas en Génova, desde donde tuvo la oportunidad de asistir a la fracasada expedición de Maximiliano a Italia. En el verano de 1499, viajó a Londres, donde alcanzó un acuerdo de amistad con Enrique VII y, después, a Flandes, en donde se encontró con la francofilia de los consejeros del archiduque Felipe, a cuya suerte parece que se ligó desde ese momento. A continuación, los Reyes Católicos le mandaron como embajador ante Maximiliano, rey de Romanos, mientras Gómez de Fuensalida permanecía en Flandes con Felipe y Juana, tarea no poco ingrata debido a su carácter veleidoso. [...]