Miembro de la rama francesa de la familia de Lorena, Francisco era hijo de Claudio de Lorena y de Antoinette de Borbón. En vida de su padre se le conoció como duque de Aumala, hasta que recibió el título de duque de Guisa a la muerte de aquél. Gran señor cortesano y efectivo militar, Francisco buscó conseguir el favor de Enrique II, algo en lo que se vio reforzado gracias a su matrimonio con Ana de Este.

Pronto los títulos y honores entregados por el Rey se acumularían, destacando en 1551 el de gran chambelán.

La posición del duque se consolidó aún más gracias a sus cualidades como soldado. Había participado en las campañas de principios de la década de 1540 contra los imperiales, pero sería en el siguiente decenio cuando alcanzaría una serie de éxitos especialmente significativos. En 1552 se le encargó defender Metz frente a la contraofensiva que Carlos V había preparado para responder a la pérdida de los tres obispados y la colaboración entre Enrique II y los príncipes protestantes alemanes. A pesar del gran ejército reunido por el Emperador, Francisco consiguió resistir en un durísimo asedio invernal que terminó cuando, desecho por la enfermedad y la deserción, el ejército imperial levantó el sitio en enero del año siguiente. [...]