Los comienzos de su carrera administrativa se remontan al reinado de los Reyes Católicos, en que inició su aprendizaje al servicio de los secretarios Hernando de Zafra y Lope Conchillos consecutivamente, habiendo acumulado quince años de experiencia en la dedicación a los papeles desde el oficio de escribano cuando eligió marcharse, tras la muerte del rey Fernando, en 1516, a Flandes, donde ese mismo año fue nombrado secretario del joven Carlos I, con el que llegó a España en septiembre de 1517 acertando a convertirse en su secretario principal que, de hecho, firmaba casi todas las órdenes reales, en medio de una coyuntura de profundos cambios que supo interpretar correctamente.

Nada más llegar a España Cobos, protegido por el señor de Chievres (consejero supremo del monarca) y favorecido por su condición de español en una Corte dominada por flamencos, se aplicó como secretario al despacho de distintos asuntos y especialmente los de Indias (que hasta 1518 habían corrido por manos de Conchillos) y Hacienda, lo que pronto le situó en el primer rango institucional en los asuntos de Castilla, desbordando la esfera propia de un mero secretario personal para pasar a formar parte del organigrama administrativo de los Consejos que iban estableciéndose, ostentando con ello la más alta participación de los españoles en los oficios político-administrativos cercanos al Monarca. Así, hacia 1525 había adquirido una importancia singular en la estructura orgánica de la maquinaria de gobierno, mediante la acumulación de funciones en un doble plano de competencias en que se alternaban la asunción progresiva de las Secretarías de los Consejos de Castilla, Cámara, Hacienda e Indias (que a veces desempeñó a través de lugarteniente por tener que acompañar asiduamente al Emperador en sus frecuentes viajes) con su condición de secretario personal del Emperador y de su máxima confianza. [...]