Diego Ortiz de Villegas era hijo de Alfonso Ortiz de Villegas, de quien descendían en Castilla los marqueses de Villar, y de María de Silva. Sus primeros estudios transcurrieron en el obispado de Badajoz, donde fue elegido bachiller canonista el 25 de noviembre de 1457. Parece ser que después continuó su formación como colegial en Bolonia y París, y una vez de vuelta a España ingresó en el Colegio Mayor de San Bartolomé en Salamanca.

Se trataba de una persona de gran capacidad y virtud, motivo más que probable por el que fue llamado por el rey Alfonso V de Portugal para ser el confesor y director espiritual de la princesa Juana. Sin embargo, se han querido ver otras causas en la ida de Diego Ortiz a tierras portuguesas. Una de ellas cuenta que en el tiempo en que los Reyes Católicos comenzaron a reinar en Castilla, Ortiz de Calzadilla hizo un juicio astronómico con el cual predijo que el rey de Portugal entraría en los Reinos castellanos con su poderoso Ejército y que temiendo que se cumpliera esta profecía se trasladó a Portugal. Otras crónicas aseguran que fue otro el motivo de haber pasado a Portugal, pues por escrituras y papeles antiguos del Colegio salmantino consta de los enfrentamientos que tenía con los nietos de Rodrigo Álvarez de Anaya sobre si había de seguir el partido de la Excelente o de la Reina Católica, y lo más cierto es que Ortiz se decantara por la Excelente, o Beltraneja, y que, una vez derrotada por Isabel la Católica, pasara a formar parte del séquito del rey portugués, que había defendido los derechos de Juana la Beltraneja en el pleito sucesorio. [...]